Cada episódio mostra a vida de Larry David (que interpreta si mesmo) em casa, no trabalho e por toda a cidade Los Angeles, enquanto ele enfrenta situações desagradáveis com personalidades fictícias e da vida real. A série traz diversas celebridades que interpretam si mesmas ou algum personagem fictício, além de ter um elenco regular que conta com Jeff Garlin (como o gerente Jeff Greene) e Cheryl Hine (como a esposa Cheryl). Natural, sem misericórdia e autodepreciativo, a série traz a visão cômica de Larry David sobre a vida.